回国5年获国家杰青资助，2项成果写进教科书！他，刚刚在Nature发文，破解诺奖未解之谜！

2021年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了David Julius与Ardem Patapoutian，以表彰他们发现了温度觉和触觉的受体（“for their discoveries of receptors for temperature and touch”）。

众所周知，我们感知热、冷和触摸的能力对于生存至关重要，也是我们与周围世界互动的基础。其中，在2010年，Ardem Patapoutian课题组使用压敏细胞发现了一类新型传感器——PIEZO蛋白，可对皮肤和内脏器官的机械刺激作出反应。但是PIEZO通道是如何将物理机械刺激转化成生物电信号，仍然未被解释。这仍然是PIEZO诺奖研究的未解之谜。

图自诺奖官网

近日，清华大学肖百龙与李雪明等人合作，首次解析了机械力受体PIEZO1在脂膜环境中的受力形变过程，定量了其皮牛尺度的机械敏感性，建立了其曲率感知理论学说，从根本上解答了其将物理机械刺激转化成生物电信号这一核心科学问题。值得一提的是，肖百龙于2007-2012年期间在美国The Scripps Research Institute从事神经科学博士后研究，主要开展触觉痛觉分子细胞学机制的研究工作，导师正是2021年诺贝尔生理学或医学奖得主Ardem Patapoutian教授。

一些背景

PIEZO 通道是机械激活的阳离子通道，具有出色的机械敏感性。例如，PIEZO1 可以固有地响应膜张力的变化，测量的半最大活化张力 (T50) 约为 1.4mN/m。这种高机械敏感性可以使 PIEZO 通道在各种细胞类型中充当多功能机械传感器，从而介导许多重要的生理过程。例如，PIEZO1 是心血管发育和功能、血压调节、骨形成和重塑、红细胞体积调节和先天免疫所必需的，PIEZO2在介导轻触、本体感觉、内感觉和触觉疼痛的体感神经元中起主导作用。PIEZO1和 PIEZO2的突变与各种形式的人类遗传疾病有关，证明了它们作为新型治疗靶点的临床相关性和有效性。

PIEZO 通道形成螺旋桨形同源三聚体。3 个亚基中的每一个中 38 个跨膜螺旋的异常弯曲排列共同形成了膜平面中的标志性纳米碗结构。在脂质体囊泡中重组的 PIEZO1 已被证明可弯曲驻留膜并在生物学相关力下经历可逆的展平，从而提出 PIEZO通道使用基于结构的膜穹顶机制，这说明了它们非凡的机械敏感性。为了测试这种基于曲率的门控机制，研究人员旨在确定在脂质体中重组的 PIEZO1 的弯曲和扁平结构，从而使能够直接分析 PIEZO1 在脂质膜中的结构动力学。

核心内容

从机理上讲，该研究提供了对PIEZO1 如何利用其固有的可变形性和结构重排同时实现其对通道门控和选择性阳离子渗透的非凡机械敏感性的基本理解。

1）首先，PIEZO1 的弯曲和扁平结构符合液滴形和 D 形脂质体囊泡，提供了确凿的证据表明 PIEZO1 既可以弯曲脂质膜，又可以直接响应与膜曲率变化相关的膜张力变化。

图|PIEZO1 蛋白脂质体的冷冻电镜结构测定和 PIEZO1 膜变形分析

图|脂质体囊泡中 PIEZO1 的弯曲和扁平结构

2）其次，PIEZO1-膜系统在从弯曲状态到扁平状态的转变过程中经历了约 300nm² 的平面内膜面积膨胀，其幅度相当于横向膜张力的变化和所需的自由能差异。将通道从关闭状态转换为打开状态。结合先前确定的描述叶片力引起的位移的方程，研究人员计算出从弯曲状态到扁平状态的过渡需要大约 92 nN 的机械力，约570 pN nm的功和1.9 pN nm^-1的半最大张力，接近实验测量的 PIEZO1 激活的 T50 值 1.4 pN nm^-1。因此，该研究已经建立了 PIEZO1 基于曲率的机械敏感性的精确和定量描述。

图|PIEZO1-膜系统的平面内膜面积扩展

3）第三，虽然扁平结构中离子传导通路的中等分辨率不允许对其功能状态进行最终分配，但研究人员观察到，机械感应叶片的显著变形分别通过细胞外帽和细胞内束的运动转化为跨膜门和侧塞门的适度变化，确保同时具有高机械敏感性和阳离子选择性。

图|从弯曲结构到扁平结构的结构重排

小结

综上所述，该研究提供了对PIEZO1 显著的可变形性和结构重排如何在脂质膜中实现精细的机械敏感性和独特的基于曲率的门控的基本理解，从根本上解答了其将物理机械刺激转化成生物电信号这一PIEZO诺奖研究的未解之谜。此外，脂质体中 PIEZO1 的弯曲和扁平结构为确定和分析脂质双层中离子通道的结构动力学提供了一种范式，并代表了一般离子通道结构和机制研究的重大技术进步。

作者简介：

肖百龙，清华大学研究员、博士生导师。2001年从中山大学生命科学学院生物化学专业获得理学学士学位；2001-2006年在加拿大卡尔加里大学(University of Calgary)师从Wayne Chen教授获得心血管分子生物学方向博士学位；2007-2012年在美国斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute) 师从Ardem Patapoutian教授，从事神经科学博士后研究。其自2013年起任职于清华大学药学院、清华－北大生命科学联合中心及IDG／麦戈文脑科学研究院，担任研究员和博士生导师，主持（过）国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、重点项目、面上项目以及及国家重大研究计划等多项科研项目。过去20年一直致力于离子通道研究，以第一作者与通讯作者（含共同）身份在Nature（4篇Article），Neuron（3篇），Nature Neuroscience，Nature Chemical Biology，Nature Communications（3篇），Cell Research, Circulation Research (2篇)，Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Trends in Biochemical Sciences等高水平期刊发表论文28篇，期中2篇被收录进神经生物学教科书。

李雪明，清华大学研究员、博士生导师，主要从事冷冻电子显微学理论和方法研究，着重于开发和利用最新的电子显微学技术，以提高冷冻电子显微学三维重构的分辨率到原子水平；同时致力于将电子显微学应用到结构生物学研究中去，以解决与结构相关的重要生物学问题。其开发的软件（如MotionCorr、Thunder ）被业界广泛使用。

参考文献：

Yang, X., Lin, C., Chen,X. et al. Structure deformation and curvature sensing of PIEZO1 in lipidmembranes. Nature (2022).

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04574-8